メルセンヌ・ツイスタには欠点が無いわけではない

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速い・安い・質が良いで弱点無しに見えるメルセンヌ・ツイスタだが、すべての面において最強というわけではなく予測困難性が低いという欠点を持っている。
つまりある程度の生成した乱数リストがあれば、そこからシードを特定して次に発生する乱数を予測することができるという欠点である。
そのため暗号鍵の生成に使うとそれを予測されてしまう危険性があったりする。また過去のポケモン作品では、乱数調整のためにこの欠点を突く方法が使われていた。
生成した乱数をそのまま使うのではなく、不可逆関数を通して使うことでこの欠点は解消される。
「暗号論的擬似乱数生成器」と呼ばれる種類の乱数生成アルゴリズムは、この欠点を持たない。